奥希替尼耐药有救了！一、二代EGFR

发布日期：2025-01-04 17:40    点击次数：130

*仅供医学专业人士阅读参考针对奥希替尼耐药，一、二代EGFR-TKI“尚能饭否”？撰文丨是橘不是桔第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中携带常见EGFR突变的优选治疗方案。与所有靶向治疗一样，奥希替尼难免会面临耐药难题，并且作为三代TKI，其耐药后治疗较为棘手。克服奥希替尼获得性耐药是一个高度未满足的医疗需求，临床实践中尚没有可用的后线靶向治疗药物获批。EGFR C797S突变是奥希替尼耐药机制中最常见的继发性突变之一，在二线奥希替尼治疗后更为常见，既往研究发现该突变可能使肿瘤对一代或二代EGFR-TKI更敏感，意味着当存在EGFR C797S突变时，一、二代EGFR-TKI或许能够继续发挥作用。那么实际耐药情况下，一代或二代EGFR-TKI的疗效究竟如何？本文整理了3例NSCLC患者在奥希替尼治疗期间获得EGFR C797S耐药突变后接受一代或二代EGFR-TKI治疗的病例，并总结了突变特点以及治疗方案，干货满满！图1 研究截图精彩病例：奥希替尼耐药后，前代TKI实际疗效如何？▌病例1一名52岁的女性因左侧腹痛、呼吸困难和咳嗽收治入院，检查发现左胸腔存在积液，经细胞学检查后证实为肺腺癌。PET/CT扫描显示左肺上叶结节、左侧胸腔积液以及左侧肺门、纵隔、左乳腺、门静脉和腹股沟区淋巴结肿大。磁共振成像显示右前额枕叶脑转移结节，直径8mm。患者分期为IVB期（依据AJCC第8版分期）。液体活检证实EGFR基因19号外显子发生缺失突变，细胞游离DNA（cfDNA）占比41.2%。患者开始服用奥希替尼，颅内病灶达完全缓解（CR），颅外病灶达部分缓解（PR）。服用奥希替尼18个月后，复查CT显示左肺门新发周围性淋巴结肿大。再次进行液体活检发现EGFR C797S突变（cfDNA占比0.3%）。患者随后接受了左肺门淋巴结放疗，液体活检持续检出EGFR C797S突变（cfDNA占比5.2%）和EGFR基因19号外显子缺失突变（4.7%）。患者继续服用奥希替尼治疗。2个月后，患者复查PET/CT显示锁骨上和纵隔淋巴结肿大及新发骨转移。液体活检显示EGFR基因19号外显子缺失突变（cfDNA占比58.3%）和EGFR C797S突变（55.6%）占比增高。因此，医疗团队认为患者奥希替尼发生耐药的机制可能是因为出现EGFR C797S突变，于是停用奥希替尼，换用厄洛替尼。2个月后，液体活检未检出EGFR C797S和EGFR基因19号外显子缺失突变。3个月后，PET/CT胸部淋巴结完全缩小，未发现新病灶。6个月后进行随访，液体活检再次检出EGFR C797S（cfDNA占比10.7%）和EGFR基因19号外显子缺失突变（13.4%），另外还发现新的EGFR T790M突变（9.6%）。胸部CT扫描显示新发周围性肺结节。医生决定停用厄洛替尼，给予紫杉醇＋卡铂进行化疗。总体而言，厄洛替尼的疗效持续了大约5个月。患者接受紫杉醇＋卡铂化疗4个疗程后继续接受紫杉醇维持治疗。数月后，胸部CT扫描显示双肺结节增大，疑似发生疾病进展，液体活检再次检出EGFR C797S（cfDNA占比0.7%）、EGFR T790M（0.4%）和EGFR基因19号外显子缺失突变（1.0%）。患者停用紫杉醇，转而参与新的EGFR靶向药物相关临床试验。图2 病例1患者获得性遗传改变的克隆进化结果▌病例2一名69岁男性因发烧和体重突然下降就诊，胸部/腹部/骨盆CT显示右肺下叶肿块，右侧胸腔积液，双侧肺结节，肝脏病变，弥漫性骨病变。脑CT示2个颅内转移灶。胸腔穿刺后，积液细胞学检查确认为肺腺癌阳性，分期为IVB期（依据AJCC第8版分期）。液体活检发现EGFR基因19号外显子缺失突变。患者开始口服奥希替尼治疗，颅内和颅外病灶均达PR。患者接受奥希替尼治疗28个月后，复查CT显示，右侧胸腔积液复发，右肺下叶几乎完全塌陷。随访PET/CT检查显示，右下叶肺结节及右侧胸腔积液，弥漫性骨性病变增多，纵隔、右侧肺门、右侧腹股沟区淋巴结病变，证实疾病发生恶性进展。液体活检显示，除已知EGFR基因19号外显子缺失突变（24.1%）外，还发现EGFR G724S（3.6%）和EGFR C797S（0.05% ）突变。患者停用奥希替尼治疗并开始服用厄洛替尼。使用厄洛替尼2个月后，再次液体活检显示，EGFR基因19号外显子缺失突变的cfDNA百分比下降（0.9%），且未检出EGFR G724S和EGFR C797S突变。随后，患者接受了全脑放疗和类固醇减量治疗。不幸的是，患者的神经系统症状持续恶化，功能状态下降，经医生评估后认为其不适宜继续接受全身化疗，转而接受临终关怀。图3 病例2患者主要医疗事件时间线▌病例3一名46岁女性因干咳就诊，胸部CT显示左下肺叶肿块伴阻塞性肺炎。经支气管镜/EBUS检查，肺肿块病理显示为鳞状细胞癌，未见胸内淋巴结恶性受累。PET/CT显示2例肝转移和1例L1椎体转移。脑MRI未见颅内转移。主要肝病变的活检显示为腺鳞癌，与肺原发转移猜测一致，患者分期为IVB期（依据AJCC第8版分期）。液体活检显示EGFR L858R突变（9.8% cfDNA）和EGFR R108K突变（5.4% cfDNA）。患者开始使用奥希替尼，治疗后达PR，治疗3个月后，液体活检显示EGFR突变的cfDNA百分比下降（L858R 0.2%，R108K 0.1%）。奥希替尼治疗7个月后，CT图像显示肝脏出现疾病进展。重复液体活检显示EGFR L858R（18.9%）和EGFR R108K（12.8%）的cfDNA百分比上升，以及新的EGFR扩增（++）和EGFR C797S突变（4.5% cfDNA）。患者停用奥希替尼，转而开始服用阿法替尼。2个月后，复查PET/CT显示疾病出现新进展，肝转移病灶恶化以及出现新的骨转移灶。液体活检显示，EGFR突变的cfDNA百分比增加（L858R 42.3%， R108K 29.9%， C797S 16.5%）。阿法替尼的疗效大约持续了2个月。患者停用阿法替尼，并开始接受卡铂＋吉西他滨化疗。1个月后的液体活检再次显示EGFR突变cfDNA百分比降低（L858R 2.7%， R108K 1.7%， C797S 0.8%）（图4）。患者化疗4个周期后，CT成像显示，左肺出现疾病进展，L3椎体和股骨干近端骨转移灶增大。液体活检显示，已知EGFR突变的cfDNA百分比上升（L858R 27.0%， R108K 17.1%， C797S 7.5%）。患者随后接受姑息性放射治疗，并开始使用纳武利尤单抗。图4 病例3患者的克隆进化和治疗反应奥希替尼耐药机制复杂，C797S突变有何特点？在以上病例中，患者在奥希替尼耐药后，液体活检均发现了标志性的获得性EGFR C797S突变，患者接受了第一代或第二代EGFR-TKI治疗，且均获得了一定程度的缓解，并且能够持续一定的有效时间，从而延后了强化铂类化疗的使用。获得性EGFR C797S突变为何能够使用一、二代TKI治疗？关于奥希替尼耐药机制，又有哪些要点值得关注呢？奥希替尼目前已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的优选一线治疗选择。然而，EGFR敏感突变患者经奥希替尼一线治疗后仍会发生疾病进展，且奥希替尼获得性耐药后的最佳治疗管理策略仍未确定。迄今为止，在奥希替尼治疗进展的患者中，已有多种耐药机制被描述，主要可分为EGFR通路继发性耐药突变和旁路激活。EGFR继发性耐药机制主要包括T790M缺失、C797x突变（C797S以及C797G等）和其他EGFR三级突变等，旁路激活耐药机制包括MET扩增、HER2扩增、RAS/MAPK通路突变、PI3K通路突变、致癌基因融合（FGFR3、RET、NTRK）以及细胞周期相关变异等。而在众多突变机制中，获得性EGFR C797S突变是一线奥希替尼治疗中最常见的耐药机制之一。在既往不同研究报告中，奥希替尼一线治疗后C797S突变耐药发生率稍有差异，如在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了对FLAURA研究中91例耐药患者的分析，其中C797S突变的发生率为7%[2]；在2022年报告数据的临床II期ORCHARD 研究中，含C797S突变在内的EGFR继发突变（C797X/L718X）总体发生率则为7% [3，4]。C797S突变位于EGFR第20号外显子上，当发生突变时，797位点的半胱氨酸残基被丝氨酸取代，导致奥希替尼无法在该位点与半胱氨酸残基共价结合，从而产生耐药性。C797S突变可细分为以下三种情况（图5）：单纯C797S突变，多见于奥希替尼一线治疗耐药。T790M/C797S顺式，即T790M突变与C797S突变位于同一条DNA链上。T790M/C797S反式，即两个突变位于不同的DNA链上。图5 EGFR C797S突变的三类不同情况C797S突变可分为三类不同的情况，不同突变情况对奥希替尼之外的其它EGFR-TKI治疗敏感性影响也不同，因此需要根据突变类型来选择应对策略：1、单纯C797S突变现有研究表明，在奥希替尼一线治疗后，若仅出现“单纯C797S突变”，而不伴有T790M突变，则第一代/二代EGFR-TKI药物（如吉非替尼）仍对该突变具有抑制作用[5]。2、T790M/C797S顺式突变针对T790M/C797S顺式突变，第一代/二代EGFR-TKI疗效不佳，可考虑靶向EGFR的西妥昔单抗治疗。如陆军军医大学大坪医院团队报道过一例病例，采用西妥昔单抗联合ALK抑制剂布格替尼治疗，患者无进展生存期（PFS）达到9个月[6]。此外，有病例报告和回顾性研究提示，抗血管生成类药物也可能有一定疗效，可与奥希替尼或含培美曲塞的化疗方案联合使用[7,8]。3、T790M/C797S反式突变对于T790M/C797S反式突变患者，可采用奥希替尼联合第一代EGFR-TKI的治疗方案。2021年一例国内病例报告中，奥希替尼联合厄洛替尼治疗8个月后出现了反式突变转为顺式的情况，治疗团队改用奥希替尼联合安罗替尼治疗，患者再次达到CR（持续9个月）[8]。未来展望：如何攻克C797S突变，赢得耐药性挑战？总而言之，针对C797S单突变，一、二代EGFR-TKI仍然能够发挥重要作用，可以推迟患者对铂类化疗的依赖，延长这些患者的无化疗间隔时间。未来，需要开展更多前瞻性研究，全面评估不同C797S突变子型对应的最佳治疗方案。同时，研发新的EGFR-TKI以更有效地针对C797S突变也将是重要方向。一些新一代TKI已在临床前研究中显示出较强的抗C797S突变活性，预示着它们可能成为未来重要治疗选择。此外，深入研究C797S突变导致的耐药机制对制定个体化治疗策略也至关重要。如分子检测可识别不同耐药机制，为选择最佳后续治疗提供依据。同时，随着基因组技术的发展，未来可实现更精准的耐药预测和早期干预，最大限度延长奥希替尼等一线治疗的有效期，从而改善患者生存。总之，只有通过多方面协同研究，才可能最终战胜C797S突变带来的挑战，为晚期NSCLC患者提供更有效的个性化治疗方案。参考文献：[1] Russo, A., Scilla, K. A., Mehra, R., Gittens, A., McCusker, M. G., de Miguel-Perez, D., Gomez, J. E., Peleg, A., Del Re, M., & Rolfo, C. D. （2023）. Tracking Clonal Evolution of EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Through Liquid Biopsy: Management of C797S Acquired Mutation. Clinical lung cancer, 24（7）, 660–665. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2023.07.003[2] Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer, 2019, 121（9）: 725-737.[3] Hartmaier R J, Markovets A, Cho B C, et al. Abstract LB078: Tumor genomics in patients （pts） with advanced epidermal growth factor receptor mutant （EGFRm） non-small cell lung cancer （NSCLC） whose disease has progressed on first-line （1L） osimertinib therapy in the Phase II ORCHARD study[J]. Cancer Research, 2022, 82（12_Supplement）: LB078.[4] Ramalingam S S, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29（S8）: viii740.[5] Bertoli E, De Carlo E, Del Conte A, et al. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23（13）: 6936.[6] Wang Y, Han R, Zhu M, et al. Case Report: Durable Response to the Combination of Brigatinib and Cetuximab Plus Icotinib in a NSCLC Patient Harboring EGFR L858R-T790M-cis-G796S and L718Q Resistance Mutations Following Progression With Osimertinib[J]. Frontiers in Oncology, 2022: 2022.878513.[7] Yang Y, Xu H, Ma L, et al. Possibility of brigatinib‐based therapy, or chemotherapy plus anti‐angiogenic treatment after resistance of osimertinib harboring EGFR T790M‐cis‐C797S mutations in lung adenocarcinoma patients[J]. Cancer Medicine, 2021, 10（23）: 8328-8337.[8] Zhou R, Song L, Zhang W, et al. Combination of osimertinib and anlotinib may overcome the resistance mediated by in cis EGFR T790M-C797S in NSCLC: a case report[J]. OncoTargets and Therapy, 2021, 14: 2847.本文审核：于江泳教授责任编辑：Sheep*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。